GARM · Roatán, Honduras
真实患者 · 严重肢体缺血
整条腿的血运重建，治疗前后影像对比
一位严重肢体缺血的患者接受了分两次、间隔两周的共 4 瓶 VEGF， 从髋部到足部分布的 20 多针注射。这些血管造影显示了治疗前的血管网络 以及血运重建后的情况。
治疗前
治疗后
单个真实患者病例。个体结果因人而异；血管造影反应无法保证。
问题所在
当腿部动脉变窄，组织便会缺血
在外周动脉疾病中，动脉粥样硬化斑块使供应双腿的动脉变窄。血流减少， 肌肉、皮肤和神经无法再获得所需的氧气和养分。
早期表现为行走时疼痛（跛行）。随着病情进展至严重肢体缺血，会出现 静息痛、难以愈合的伤口，以及切实的截肢风险。恢复血流才是关键所在。
不确定您的腿痛是否属于跛行？做一下 1 分钟外周动脉疾病自测。
- 行走时腿部疼痛或抽筋
- 腿部或足部伤口、溃疡愈合缓慢
- 下肢发凉、苍白或乏力
- 重度病例（CLI）：静息痛和截肢风险
作用机制
VEGF 是血管新生的主调控因子
Neovasculgen® 通过质粒将 VEGF 基因递送至目标组织。细胞开始在局部产生 VEGF 蛋白，发出信号促使新的、有功能的血管生长，即在堵塞动脉周围形成天然的旁路。
该疗法是局部且组织靶向的。质粒补充细胞的活动，而不会改变或整合进 细胞的 DNA，只是短暂存在，且无法传递给后代。
01 注射
02 超螺旋 VEGF 质粒（Neovasculgen）
03 质粒进入细胞
04 质粒进入细胞核
06 新生毛细血管形成
05 分泌 VEGF 蛋白
注射以促进血管新生
一到两个疗程的注射，全新的血液供应
VEGF 以一组肌肉注射的方式注入缺氧的双腿。在随后的数周里， 它驱动局部血管新生：您的身体在注射部位周围长出全新的血管网络， 使组织重新获得灌注。
- 将 VEGF 注射到缺血的腿部肌肉中
- 血管在局部生长，重新为组织供血
临床证据
患者步行距离大幅提升，并能持续行走
在 Neovasculgen® 的试验中，无痛步行距离（PWD）在治疗后急剧上升，并保持了多年。 即便是循环丧失最严重的患者，获益也最为显著。
≈ 3.6×
VEGF 质粒 + 标准治疗（n=36）
无痛步行距离：106 m → 第 5 年时 384 m（Deev, 2018）。
≈ 0.9×
仅标准治疗（n=12）
无痛步行距离：99 m → 第 5 年时 87 m（Deev, 2018）。
以表格形式查看这些数据
| 组别 | 治疗前 | 6 个月 | 1 年 | 3 年 | 5 年 |
|---|---|---|---|---|---|
| VEGF 质粒 + 标准治疗（n=36） | 106 | 223 | 306 | 411 | 384 |
| 仅标准治疗（n=12） | 99 | 98 | 109 | 110 | 87 |
以表格形式查看这些数据
| 组别 | 治疗前 | 6 个月 | 1 年 | 3 年 | 5 年 |
|---|---|---|---|---|---|
| VEGF 质粒 + 标准治疗（n=36） | 100% | 211% | 289% | 389% | 363% |
| 仅标准治疗（n=12） | 100% | 98% | 110% | 111% | 87% |
有何改变
外周动脉疾病的临床获益
+177%
无痛步行距离
接受治疗患者在 6 个月时的平均水平（Deev, 2017，n=150）；III 期 / 重度肢体缺血可达 +683%。
95%
免截肢生存率
治疗组在 5 年时的数据，标准治疗组为 67%（Deev, 2018）。
5+ 年
持久效果
单个疗程的注射可持续发挥作用至少五年。
+27%
组织氧合（TcPO₂）
持续升高，在第 2 年达到峰值 90.7 ± 4.9 mmHg，第 5 年维持在 84.1 ± 1.8 mmHg。
+24%
踝肱指数（ABI）
在 6 个月时测得，是衡量腿部血液循环的客观指标。
20,000+
已治疗患者
逾十年用于外周动脉疾病的真实世界临床应用。
已发表的影像
治疗前与 6 个月后的血管造影对比
给予 Neovasculgen® 之前以及 6 个月之后的影像显示，受治疗肢体中出现了新血管的形成（图片由 ArtGen Biotech 提供）。
安全性
基因疗法中最扎实的安全记录之一
已治疗逾 20,000 名外周动脉疾病患者，在 33 家机构的上市后监测中对 210 名患者进行了随访， 其中 150 名接受该疗法，该药自 2012 年起上市。在 5 年和 10 年随访中，研究者未记录到他们归因于该质粒的 不良事件，也未记录到视力受损，且没有任何一种疾病的发生频率显著高于标准治疗组。
- 质粒留在染色体之外：肌肉注射后其整合效率极低，远低于自然突变率（Ledwith, 2000；Martin, 1999）
- 腿部局部注射仅使循环 VEGF 轻微且短暂升高：血浆 VEGF 中位数在第 7 天上升约 8%，第 14 天回到基线（Freedman, 2002，n=34）
- 局部 VEGF 基因转移的长期随访中，未见具有统计学意义的癌症增加（Deev, 2018；Chervyakov, 2023；Muona, 2012；Hedman, 2009）
- 5 年时免截肢生存率 95%，标准治疗组为 67%（Deev, 2018）
- 另一队列 36 名接受治疗的患者在 10 年时 81% 未截肢，且无归因于该构建体的不良事件（Chervyakov, 2023）
2018 年一项针对外周动脉疾病基因治疗这一整类疗法的 Cochrane 系统评价未发现令人信服的证据表明其可改善免截肢生存率、大截肢率或死亡率（Forster, 2018）。以上数据来自针对这一特定质粒的研究，该评价将其与其他研究一并纳入考量。
您可以期待什么
治疗历程
- 视频通话与医疗团队进行适应症评估
- 第 0 天到达与筛查
- 第 1 天注射：向缺血肌肉中至少注射 10 针
- 第 2 天观察（第 0 至 2 天可合并为一天）
- 第 14 天起可选的第二轮注射，以增强疗效
在哪里获取
提供 VEGF 疗法的诊所
GARM · Bahamas
Dr. Douglas Tucker
VEGF 对抗外周动脉疾病。
常见问题
一种质粒（Neovasculgen®）将 VEGF 基因直接递送至缺血的腿部肌肉。细胞开始在局部产生 VEGF 蛋白，从而触发血管新生：长出新的、有功能的血管，绕过狭窄的动脉为血液重新开辟通路，使缺氧组织重新获得灌注。
患有外周动脉疾病或腿部供血减少的人群，包括间歇性跛行（IIB 期）和严重肢体缺血（III 期 / CLI）患者，以及因 2 型糖尿病或肌少症导致循环受损的患者。判断您的腿部疼痛是否符合这一模式，一个快捷方法是做我们的1 分钟外周动脉疾病自测；之后会通过筛查视频通话来确认适应症。
该疗法以一组肌肉注射的方式在局部给药，注射至缺血的肌肉中，每次至少十针。重度病例可能在整条肢体上分布更多注射点，并可在 2 周后进行可选的第二轮注射以增强效果。
针对外周动脉疾病患者的 5 年随访研究显示，单个疗程后的疗效在整个随访期内持续存在，也就是说至少可维持 5 年。研究的随访窗口到第 5 年结束，因此更长时间的情况尚无数据。我们建议在约 3 年时再次注射，以维持最大效果。
VEGF 质粒疗法拥有所有基因疗法中最为全面的安全性数据库之一：已治疗逾 20,000 名患者，自 2012 年起上市。在 5 年和 10 年随访中，研究者未记录到他们归因于该质粒的不良事件，也未记录到视力受损，且没有任何一种疾病的发生频率显著高于标准治疗组。5 年研究的两个组中确实都出现了严重事件，其中治疗组有 1 例致命的转移性肾癌，规模小得多的对照组则为 0 例；该差异不具有统计学意义。质粒留在染色体之外，其整合效率极低。
目前没有证据显示风险升高，而这一判断的依据是究竟有多少 VEGF 真正进入全身循环。VEGF 可以帮助已有的肿瘤建立血供，但短暂的局部升高并不等同于诱发肿瘤。肌肉注射质粒后，血浆 VEGF 中位数在第 7 天上升约 8%，到第 14 天已回到基线（Freedman, 2002，n=34）。对局部 VEGF 基因转移的长期随访，本质粒为 5 年和 10 年、其他质粒为 8 年和 10 年，均未发现具有统计学意义的癌症增加（Deev, 2018；Chervyakov, 2023；Muona, 2012；Hedman, 2009）。这些队列规模较小，因此只能排除较大的效应，而非较小的效应。
VEGF 基因疗法可在我们位于 Próspera（洪都拉斯罗阿坦岛）、墨西哥和巴哈马的合作诊所获得。请与我们联系，Unlimited Bio 团队将为您详细讲解相关细节。
参考文献
- Deev RV, Bozo IY, Mzhavanadze ND, et al. pCMV-vegf165 intramuscular gene transfer is an effective method of treatment for patients with chronic lower limb ischemia. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, 2015;20(5):473-482. doi:10.1177/1074248415574336
- Deev R, Plaksa I, Bozo I, Isaev A. Results of an international postmarketing surveillance study of pl-VEGF165 safety and efficacy in 210 patients with peripheral arterial disease. American Journal of Cardiovascular Drugs, 2017;17(3):235-242. doi:10.1007/s40256-016-0210-3 · PMC5435773
- Deev R, Plaksa I, Bozo I, et al. Results of 5-year follow-up study in patients with peripheral artery disease treated with PL-VEGF165 for intermittent claudication. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease, 2018;12(9):237-246. doi:10.1177/1753944718786926 · PMC6116753
- Chervyakov YuV, Staroverov IN, Moskovskiy IA, Lonchakova OM, Istomin AV. Ten-year results of conservative treatment of patients with infrainguinal occlusive disease using VEGF165 plasmid construct. Russian Journal of Cardiology and Cardiovascular Surgery, 2023;16(1):110-117. doi:10.17116/kardio202316011110
- Freedman SB, Vale P, Kalka C, et al. Plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) levels after intramuscular and intramyocardial gene transfer of VEGF-1 plasmid DNA. Human Gene Therapy, 2002;13(13):1595-1603. doi:10.1089/10430340260201680
- Ledwith BJ, Manam S, Troilo PJ, et al. Plasmid DNA vaccines: investigation of integration into host cellular DNA following intramuscular injection in mice. Intervirology, 2000;43(4-6):258-272. doi:10.1159/000053993
- Martin T, Parker SE, Hedstrom R, et al. Plasmid DNA malaria vaccine: the potential for genomic integration after intramuscular injection. Human Gene Therapy, 1999;10(5):759-768. doi:10.1089/10430349950018517
- Muona K, Mäkinen K, Hedman M, Manninen H, Ylä-Herttuala S. 10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb. Gene Therapy, 2012;19(4):392-395. doi:10.1038/gt.2011.109
- Hedman M, Muona K, Hedman A, et al. Eight-year safety follow-up of coronary artery disease patients after local intracoronary VEGF gene transfer. Gene Therapy, 2009;16(5):629-634. doi:10.1038/gt.2009.4
- Forster R, Liew A, Bhattacharya V, Shaw J, Stansby G. Gene therapy for peripheral arterial disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2018;2018(10):CD012058. doi:10.1002/14651858.CD012058.pub2
免责声明
本网站所述基因疗法均为实验性疗法，未经美国食品药品监督管理局（FDA）批准。疗效无法保证，个体效果可能存在差异。疗法由位于 Próspera ZEDE（洪都拉斯罗阿坦岛）、墨西哥和巴哈马的第三方提供；Unlimited Bio 并非医疗服务提供方。对于任何有关疾病或治疗的疑问，请务必咨询合格的医疗服务提供者。