Генная терапия VEGF от выпадения волос: испытание на половине головы нашего CEO

Иван Моргунов, CEO Unlimited Bio

Резюме

Я провожу эксперимент формата N-of-1 со «сплит-дизайном» на голове: одна половина скальпа получает локальную генную терапию VEGF, другая плацебо, так что каждая сторона служит контролем для другой.

Биологическая ставка состоит в том, что VEGF, главный драйвер ангиогенеза, способен изменить микрососудистое окружение волосяных фолликулов настолько, чтобы дать измеримый «волосяной» сигнал в реальных условиях.

Поскольку волосы растут медленно, а данные шумные, мы опираемся на воспроизводимые измерения (съёмка, фототрихограммы и размеченные участки скальпа).

Эта статья носит информационный характер. Я описываю самоэксперимент и логику его устройства. Это не медицинская рекомендация. Вмешательство описано как генная терапия в широком смысле, то есть доставка генетического материала, чтобы запустить выработку белка в целевой ткани, и эта категория несёт реальную неопределённость.

Введение

Волосы растут медленно. При этом мой скальп, как и моя способность фотографировать его одинаково, меняется от сезона, стресса, сна, привычек ухода, болезней, лекарств и освещения. Если я просто сравню «до и после» некоего лечения, я легко могу измерить шум. Поэтому я отношусь к этому как к протокольному тесту: определить, что я буду измерять, как, когда и что будет считаться значимым изменением.

Сплит-дизайн добавляет ещё один уровень дисциплины: контроль встроен в ту же голову, ту же жизнь, тот же месяц. Если результат окажется отрицательным, он всё равно ценен, потому что отрицателен интерпретируемым образом.

Зачем это делать?

При андрогенной алопеции основной видимый процесс это миниатюризация фолликулов: терминальные волосы постепенно становятся тоньше и короче, циклы роста укорачиваются, и оставшиеся волосы едва заметны. Картина обычно зависит от зоны, потому что чувствительность фолликулов к андрогенам на разных участках скальпа разная.

VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) относится к ключевым сигналам, которые запускают ангиогенез, то есть рост и перестройку мелких сосудов. Волосяные фолликулы не просто «мини-органы из кератина». В фазе активного роста (анаген) фолликул увеличивается, и его сосудистая поддержка меняется вместе с ним; когда фолликулы регрессируют (катаген), эта поддержка тоже перестраивается.

В работах на животных повышение VEGF в коже усиливало перифолликулярную сосудистую сеть и ускоряло отрастание волос, а блокирование VEGF рост волос замедляло. Важная деталь этой линии доказательств: эффект может исчезать там, где сосудистая поддержка отсутствует, и это довод в пользу того, что механизм действительно «сосудистый», а не просто косметическая корреляция.

Данные у человека менее прямые, но наводящие: в небольших исследованиях сообщали о различиях микроциркуляции и оксигенации скальпа в облысевших зонах по сравнению с контролем. Например, подкожный кровоток при ранней андрогенной алопеции у мужчин оказался ниже, чем в подобранном контроле (13,7 ± 9,6 против 35,7 ± 10,5 мл/100 г/мин; по 14 человек в группе), а транскутанные измерения кислорода над облысевшими участками были ниже контроля в небольшой когорте (по 9 человек в группе). В более поздней работе с высокочастотным ультразвуком также описаны различия параметров скальпа между пациентами с андрогенной алопецией и здоровыми добровольцами.

Эти находки не доказывают, что сосудистые изменения служат первопричиной: это может быть вторичная перестройка, параллельная перестройка или частичный вклад. Задача моего эксперимента уже: если я локально усилю сигнал VEGF, увижу ли я хоть какой-то измеримый «волосяной» сигнал, бок о бок, у одного и того же человека?

В общем виде генная терапия представляет собой доставку генетического материала, призванного изменить то, что производит клетка. Одна из признанных платформ это плазмидная ДНК, кольцевая ДНК, сконструированная так, чтобы внести ген в клетки человека. В моём протоколе действующий материал представляет собой плазмидную генную терапию, которую вводят локально в кожу головы серией микроинъекций, а на другой стороне зеркально выполняют микроинъекции плацебо.

Фотографии до инъекций и пересадки волос

Отступление про миноксидил

Миноксидил, самый популярный препарат от выпадения волос, часто возникает в разговоре о VEGF по двум причинам. Во-первых, в одних исследованиях сообщали о быстром росте кровотока в облысевшем скальпе после наружного миноксидила, а в других не находили измеримых изменений кровотока, так что сосудистая история выглядит не чистой и не однородной.

Во-вторых, данные на клеточных моделях говорят о том, что миноксидил может повышать экспрессию VEGF в клетках дермального сосочка человека, а это даёт хотя бы правдоподобный механистический мостик между «препаратами для волос» и «сосудистой нишей».

Ничто из этого не доказывает причину андрогенной алопеции. Но это объясняет, почему гипотеза о VEGF не звучит нелепо сама по себе: работа фолликула зависит от его микроокружения, а сосуды составляют часть этого окружения.

Предварительная пересадка волос

На поздних стадиях андрогенной алопеции некоторые участки скальпа давно лишены терминальных волос. Даже если я улучшу состояние ткани (воспаление, перфузию, «поддержку ниши»), это не гарантирует, что появятся новые функциональные фолликулы. В этом контексте пересадка волос остаётся основным вмешательством, которое способно вернуть фолликулы, пусть и в понятных пределах и с ограничениями.

В этом проекте я прошёл первый этап пересадки (около 2700 графтов в реципиентную зону). Для эксперимента это важно, потому что создаёт на одной голове сразу несколько биологических контекстов:

• донорская зона, которая заживает,
• реципиентная зона, где графты реваскуляризируются и созревают,
• участки с сохранившимися собственными волосами,
• давно облысевшие участки.

Если модуляция VEGF даёт эффект, он может проявиться в этих контекстах по-разному, и протокол намеренно пытается это уловить, а не смешать в «одно число».

Зона пересадки и донорская зона, размеченные маркером

Фотографии после пересадки волос

Процедура введения

До каких-либо инъекций я фиксирую исходные измерения стандартизированной съёмкой (фото- и видеодерматоскопия), фототрихограммами и капилляроскопией. Мы используем стойкие метки на скальпе, чтобы последующие измерения захватывали те же самые микроучастки.

Затем мы рандомизируем, какая половина получает активное вмешательство, а какая плацебо. Обе половины проходят симметричные процедуры микроинъекций по заранее заданной карте. Последующие измерения проводятся по графику, и я сравниваю изменения во времени между двумя сторонами внутри каждой зоны скальпа (донорская, реципиентная, с сохранными волосами, давно облысевшая). На всех этапах этого эксперимента и на всём его протяжении и врач, выполняющий инъекции, и я остаёмся ослеплёнными.

Донорская зона ведёт себя как контролируемая рана: заживление, воспаление и сосудистая перестройка сами по себе дают сильные сигналы. Реципиентная зона представляет собой другую биологическую историю, которую пишут реваскуляризация и созревание графтов. Скальп с сохранными волосами это более стабильная ткань. Давно облысевшие участки могли утратить функциональность фолликулов, поэтому «лучшая среда» не обязательно превращается в терминальные волосы. Рассматривать эти контексты по отдельности это попытка сохранить честность интерпретации.

Видео процедуры доступно на YouTube.

Процедура инъекций в клинике GARM

Пример измерения: фототрихограммы

Фототрихограмма представляет собой увеличенное изображение небольшого участка скальпа, которое позволяет сосчитать волосы и оценить такие характеристики, как плотность и доля тонких, миниатюризированных волос. Разметка участков измерения (например, маленькими татуировками) относится к известным приёмам в исследованиях волос и повышает воспроизводимость подсчётов.

Ограничения

Даже при «контроле на второй половине головы» возможны ложные сигналы:

• Перенос эффекта: половины скальпа не изолированы друг от друга, и системные сигналы могут размывать различия.
• «Активное плацебо»: сама серия микроинъекций не служит нейтральным контролем. Микротравма и кратковременное воспаление способны изменить кожу и даже повлиять на волосы, запустив перестройку внеклеточного матрикса и ангиогенез сами по себе. В трихологии на этом же принципе основан микронидлинг.
• Исходная асимметрия: левая и правая стороны могут различаться ещё до начала, а разметка для пересадки способна добавить асимметрии, отсюда и упор на настоящие исходные измерения до инъекций.
• Фазы цикла волос и сезонность: фолликулы естественно циклируют, и отдельные точки наблюдения могут выглядеть как «эффекты».
• Слишком много конечных точек: если измерять многое, всегда найдётся что-то, что «выглядит хорошо». Предварительное разделение первичных и вторичных конечных точек это способ, которым исследования снижают такой соблазн.
• Фоновый уход: изменения в лекарствах, уходе за волосами или дополнительные процедуры могут исказить интерпретацию.

Фотографии после инъекций

Заключение

Я ищу связную картину: воспроизводимые участки измерений, устойчивые различия в одном направлении между сторонами и сигналы, которые биологически осмысленны в каждой зоне. Посмотрим, удастся ли её получить. Следите за обновлением через 6 месяцев!

Источники

1. Richards JB, Yuan X, Geller F, et al. Male-pattern baldness susceptibility locus at 20p11. Nat Genet. 2008;40(11):1282–1284. doi:10.1038/ng.255. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18849991/

2. Yano K, Brown LF, Detmar M. Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis. J Clin Invest. 2001;107(4):409–417. doi:10.1172/JCI11317. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11181640/

3. Klemp P, Peters K, Hansted B. Subcutaneous blood flow in early male pattern baldness. J Invest Dermatol. 1989;92(5):725–726. doi:10.1111/1523-1747.ep12721603. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2715645/

4. Goldman BE, Fisher DM, Ringler SL. Transcutaneous PO2 of the scalp in male pattern baldness: a new piece to the puzzle. Plast Reconstr Surg. 1996;97(6):1109–1116. doi:10.1097/00006534-199605000-00003. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8628793/

5. Li L, et al. High-frequency ultrasonography of the scalp: A comparison between androgenetic alopecia and healthy volunteers. Skin Res Technol. 2024;30(8):e13863. doi:10.1111/srt.13863. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39081105/ | Full text: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11289427/

6. Wester RC, Maibach HI, Guy RH, Novak E. Minoxidil stimulates cutaneous blood flow in human balding scalps: pharmacodynamics measured by laser Doppler velocimetry and photopulse plethysmography. J Invest Dermatol. 1984;82(5):515–517. doi:10.1111/1523-1747.ep12261084. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6239893/

7. de Boer EM, Bezemer PD, Bruynzeel DP, Nieboer C. Does topical minoxidil increase skin blood flow? A laser Doppler flowmetry study. Acta Derm Venereol. 1988;68(3):271–274. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2455426/

8. Lachgar S, Charveron M, Gall Y, Bonafe JL. Minoxidil upregulates the expression of vascular endothelial growth factor in human hair dermal papilla cells. Br J Dermatol. 1998;138(3):407–411. doi:10.1046/j.1365-2133.1998.02115.x. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9580790/

9. Venkataram A, Mysore V. Logic of Hair Transplantation. J Cutan Aesthet Surg. 2018;11(4):169–172. doi:10.4103/JCAS.JCAS_183_18. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30886469/ | Full text: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6371726/

10. Dhurat R, Sukesh M, Avhad G, Dandale A, Pal A, Pund P. A randomized evaluator blinded study of effect of microneedling in androgenetic alopecia: a pilot study. Int J Trichology. 2013;5(1):6–11. doi:10.4103/0974-7753.114700. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23960389/ | Full text: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3746236/